Leishmania | Diagnóstico y tratamiento

Publicado con fecha 23 junio 2009

 


Dentro del ciclo de la leishmania, las etapas en el organismo del flebótomo comienzan cuando el mosquito hembra ingiere por picadura la sangre con macrófagos previamente infectados por amastigotes. En su intestino el flebótomo digiere las células parasitadas y las formas infecciosas amastigotes se diferencian en promastigotes, que se multiplican y migran a la probóscide o apéndice con el que estos invertebrados se alimentan. Si el insecto díptero realiza otra picadura, inocula los promastigotes que pasan a la sangre de otro animal huésped, infectando su organismo, que desencadena una respuesta inmunitaria, completándose el ciclo que aparece en los diagramas y que dura de 4 a 20 días.

Diagrama del ciclo biológico del parásito Leishmania

La patogenia del par√°sito Leishmania tiene un desarrollo similar a microorganismos intracelulares que evitan el sistema inmunitario y su capacidad memor√≠stica en la fagocitosis por los macr√≥fagos de neutrofilos infectados, los promastigotes en apoptosis permiten la supervivencia intracelular de los par√°sitos, de este tipo de observaciones se ha llegado a concluir que al igual que las macromol√©culas que componen organismos vivos y pueden autoduplicarse sistem√°ticamente, los pat√≥genos ser√≠an agentes intencionales. En otros t√©rminos, pueden ocultarse en la superficie de c√©lulas en apoptosis sin desarrollar una inflamaci√≥n que sirva de se√Īal a las c√©lulas del sistema inmunitario para perseguir los pat√≥genos y mantenerse as√≠ infectando c√©lulas de diferentes tejidos. La multiplicaci√≥n del par√°sito se realiza por divisi√≥n binaria longitudinal. Cuando los amastigotes se acumulan en el interior de los macr√≥fagos del hospedador se genera la rotura de los mismos y la colonizaci√≥n de otras c√©lulas por los pat√≥genos.

La respuesta del hospedador se traduce en una serie de alteraciones en el sistema inmunitario que conducen a una forma de inmunodeficiencia adquirida. La inmunosupresión se produce sobre los de linfocitos T supresores y auxiliares, la sensibilización de los macrófagos y la acción de ciertas citotoxinas (MAF, IFN gamma).

El metabolismo energ√©tico de los amastigotes consiste en una glucolisis. En caso de carencia de gl√ļcidos, las c√©lulas de leishmania aceleran su metabolismo prot√©ico y efect√ļan un proceso de neoglucolisis a partir de amino√°cidos por transaminaci√≥n. Los inhibidores del catabolismo de los gl√ļcidos denominados estilbenos, tienen una actividad leishmanicida. Las c√©lulas parasitarias de leishmania son incapaces de sintetizar las purinas, necesarias para su desarrollo. Por ello, los an√°logos de las purinas tienen propiedades leishmanicidas, como el f√°rmaco alopurinol, que adem√°s act√ļa como coadyuvante.

La resistencia a la leishmaniosis viene dada por el desarrollo de una inmunidad celular, mientras que la susceptibilidad a padecer la enfermedad va asociada al desarrollo de una inmunidad humoral no protectora muy marcada y una inmunidad celular deprimida, que no alcanza a controlar la diseminación del parásito. La inmunidad celular que protege al animal frente a esta enfermedad está mediada por respuestas celulares de los linfocitos CD4+ y Th1. En perros sanos el recuento de linfocitos es de 2300/uL con un 45% aproximadamente de células especializadas linfocito T CD4+, denominados colaboradores, frente a los linfocitos T CD8+, denominados citotóxicos. Durante la enfermedad el recuento se queda en un intervalo de 400-800/uL y de producirse inmunodeficiencia cae por debajo de 300.

Los métodos usados para diagnosticar la leishmaniosis son, respectivamente, directos o indirectos:

РParasitológico: examen microscópico a partir de una muestra de tejido, biopsia y cultivo, se basa en la visualización e identificación del parásito en la forma amastigote, mediante citología de médula ósea, ganglio o impronta cutánea. Esta técnica es la más específica, rápida y de menor coste económico. El inconveniente es que es positiva en un 70-80% de los casos. Las biopsias de piel son de utilidad cuando existen lesiones cutáneas, en especial en la leishmaniosis cutánea localizada, ya que en el inicio de la infección todavía no se ha producido una seroconversión, ni existen variaciones en el proteínograma, ni leishmanias en la médula ósea.

РSerológico: analítica con detección de anticuerpos, métodos IFI, ELISA. Los métodos serológicos pueden dar resultados negativos en pacientes inmunodeprimidos. En medicina humana, existen reacciones cruzadas de interferencia entre la leishmaniosis, el paludismo, tripanosomiasis, tuberculosis y lepra, dando falsos positivos. En el perro, por el contrario, ni la piroplasmosis, ni la ehrlichiosis, ni la hepatozoonosis dan reacciones cruzadas con la leishmaniosis. Sí han sido descritas con la toxoplasmosis y las mycobacterias.

– Molecular: amplificaci√≥n del ADN del par√°sito, PCR, acr√≥nimo de reacci√≥n en cadena de polimerasa. Se considera este √ļltimo m√°s efectivo que la serolog√≠a, aunque generalmente la prueba veterinaria que se realiza a los perros es una anal√≠tica de sangre para dar un t√≠tulo de anticuerpos y conocer la respuesta inmunitaria del animal a la infecci√≥n: la detecci√≥n de anticuerpos IgG anti Leishmania infantum, en suero, por inmunofluorescencia indirecta. La t√©cnica de detecci√≥n de estos anticuerpos consiste en poner en contacto una diluci√≥n del suero del perro con leishmanias obtenidas por cultivo. Posteriormente se fija una prote√≠na marcada con una sustancia fluorescente a los anticuerpos IgG y se visualiza la presencia o no de fluorescencia mediante un microscopio de luz ultravioleta. El diagn√≥stico por prote√≠nas de fase aguda se basa en el aumento de ciertas prote√≠nas durante la enfermedad, que sirven por tanto como marcadores, la prote√≠na C-reactiva (PCR) var√≠a en fase de infecci√≥n y en perros con enfermedad cl√≠nica; la haptoglobina y la ceruloplasmina aumentan en los an√°lisis serol√≥gicos de perros que padecen leishmaniosis. Estas prote√≠nas disminuyen posteriormente durante el tratamiento, por lo que indican la respuesta del organismo frente al par√°sito.

El tratamiento de la leishmaniosis canina tiene como m√©todo principal los antimonios pentavalentes, por su acci√≥n parasiticida, que se administran por inyecci√≥n subcut√°nea, en los casos en los que la enfermedad est√° avanzada y puede da√Īar los √≥rganos vitales. En los perros con una leishmaniosis visceral poco avanzada o que ya est√° controlada tras el uso de antimonios y antibi√≥ticos como la Anfotericina B, se administra una dosis de alopurinol, presente en 100 y 300 mg por pastilla, en funci√≥n del peso del perro, por v√≠a oral en periodos de seis meses a 1 a√Īo, volviendo a tomar medicaci√≥n si las anal√≠ticas de control (bioqu√≠mica con hemograma y proteinograma), en los chequeos peri√≥dicos indicados por el veterinario, muestran una reca√≠da de la salud del perro.

Alopurinol es un compuesto qu√≠mico empleado como medicamento frente a la hiperuricemia, exceso de √°cido √ļrico en plasma sangu√≠neo, es un inhibidor enzim√°tico, act√ļa controlando la velocidad a la que un determinado proceso qu√≠mico ocurre en el cuerpo, lo que se produce por inhibici√≥n de xantinoxidasa, enzima que cataliza la oxidaci√≥n de hipoxantina a xantina y de xantina a √°cido √ļrico, es una disminuci√≥n del nivel de √°cido √ļrico en plasma y en orina, contribuyendo a tratar enfermedades metab√≥licas y en √≥rganos como los ri√Īones y el h√≠gado. Tambi√©n puede servir de coadyuvante al prolongar la acci√≥n farmacol√≥gica de otros medicamentos. La alteraci√≥n renal m√°s frecuente en la leishmaniosis canina es la glomerulonefritis. En los animales se manifiesta con proteinuria que puede evolucionar a un s√≠ndrome nefr√≥tico y en algunas ocasiones finalizar en una insuficiencia renal.

El tratamiento de la leishmaniosis canina con mejores resultados es combinación de sales antimoniales, antimoniato de N-metilglucamina, fármaco Glucantime, de miltefosina, fármaco Milteforan, con alopurinol. Las dosis aproximadas son 100 mg/kg SID SC (una vez al día, subcutáneo) de N-metilglucamina durante 4 semanas o con 2 mg/kg/SID PO (una vez al día, vía oral) de miltefosina durante 28 días junto con 10 mg/kg BID PO (dos veces al día, vía oral) de alopurinol como coadyuvante durante al menos 6 meses. En muchos perros se puede detener el tratamiento después de 12-18 meses. El veterinario debe indicar si se establece un descanso, se reinicia posteriormente o se modifican las dosis en el tratamiento.

glucantime

milteforan

medicamento alopurinol
Alopurinol 300 mg, fármaco Zyloric y su equivalente genérico.

medicamento alopurinol
Alopurinol 100 mg.

Actualizaci√≥n 12/2011: Se ha desarrollado un modelo de estudio inmunitario in vivo, como primer paso en el desarrollo de una vacuna para leishmaniasis. Una asociaci√≥n entre el IRD, Bio V√©to Test y la empresa Virbac ha permitido poner a punto la primera vacuna antiparasitaria europea contra la leishmaniasis visceral canina, CaniLeish, disponible en Portugal desde fines de mayo 2011, y en Francia desde septiembre del a√Īo 2011. Los investigadores de la UMR MIVEGEC (CNRS, IRD, Universidad de Montpellier) realizan investigaciones multidisciplinarias para controlar y prevenir la leishmaniasis: aspectos vectoriales, resistencias a los medicamentos, interacciones Leishmania-vectores y biolog√≠a de los par√°sitos.

vacuna leishmaniosis caninaEn UMR INTERTRYP se desarrollan investigaciones para una vacuna perfeccionada en perros y tambi√©n para erradicar la enfermedad en las regiones donde la leishmaniosis es preocupante para las poblaciones humanas: Vaxileish tiene como objetivo identificar los principales componentes activos de CaniLeish, para desarrollar una vacuna sint√©tica de segunda generaci√≥n, mejor definida y adaptada a la vacunaci√≥n humana. La vacuna de Virbac contra la leishmania para perros que est√° presente desde finales del a√Īo 2011 en muchas cl√≠nicas veterinarias se basa en un test previo para descartar la enfermedad y una primovacunaci√≥n de tres inyecciones administradas en intervalos de tres semanas. El recordatorio inmunitario es una vacunaci√≥n anual para que el perro tenga una respuesta biol√≥gica m√°s segura frente a la infecci√≥n provocada por el par√°sito. Para aplicar la vacuna contra la leishmania el perro tiene que ser mayor de 6 meses y no estar enfermo de Leishmania (en perros tratados y que dan titulaciones negativas en detecci√≥n de anticuerpos, se recomienda su aplicaci√≥n), adem√°s de tener buen sistema inmunitario. La vacuna no es por tanto apta para cachorros, tampoco se puede aplicar en perras gestantes, y hay que recordar que en el periodo de vacunaci√≥n no se garantiza que si le pica el fleb√≥tomo hembra, desarrolle leishmaniosis por lo que se recomienda la vacunaci√≥n en invierno.

Actualizaci√≥n 03/2012: Esteve Veterinaria present√≥ Leisguard, f√°rmaco para prevenir y tratar la leishmaniosis canina, en el II Simposio Esteve ‚ÄėNuevo enfoque en el diagn√≥stico, tratamiento y prevenci√≥n de la leishmaniosis canina‚Äô, en el XXIX Congreso Anual de AMVAC, VetMadrid 2012. Leisguard tiene un efecto directo sobre el sistema inmune del animal, potenciando su respuesta celular, lo que le permite combatir m√°s eficazmente la infecci√≥n. El principio activo de Leisguard es la domperidona, un derivado bencimidaz√≥lico antagonista de la dopamina que bloquea espec√≠ficamente los receptores dopamin√©rgicos D2 a nivel perif√©rico con actividad antiem√©tica y procin√©tica, sin efectos extrapiramidales y con un alto perfil de seguridad.

En t√©rminos m√°s asequibles para los que somos profanos a la materia: bloquea la actividad inhibidora sobre la liberaci√≥n de prolactina del l√≥bulo anterior de la hip√≥fisis, que realiza la hormona y neurotransmisor conocida como dopamina, biosintetizada principalmente en el tejido nervioso de la m√©dula de las gl√°ndulas suprarrenales, sin causar efectos secundarios como v√≥mitos o dificultades digestivas, estimulando la inmunidad celular del animal. La domperidona ayuda a liberar la prolactina que tiene cada perro en su cerebro de forma natural. La prolactina act√ļa como inmunomodulador estimulando los tipos de gl√≥bulos blancos del sistema inmunitario m√°s eficaz en la lucha contra la leishmania, concretamente los linfocitos Th1, que son efectivos para eliminar al par√°sito mientras que los Th2 son menos eficaces.

Leisguard es una suspensi√≥n oral que administrada en dosis de 1ml por 10 kg de peso directamente en la boca o mezclada con el alimento durante 4 semanas consecutivas, protege al 80% de los perros sanos de desarrollar la enfermedad, siendo muy √ļtil en caso de que el perro viaje a zonas end√©micas con alta exposici√≥n a los mosquitos parasitarios, mientras que disminuye la gravedad de la infecci√≥n, pudiendo llegar incluso a revertirla, en animales que ya padecen leishmaniasis. El precio del envase de jarabe de 60 ml rondar√° los 15 euros.

El tratamiento a aplicar depende de la prevalencia de la enfermedad en la zona, si es inferior al 20% de perros afectados habr√° que hacer una doble aplicaci√≥n, la primera en los meses de mayo/junio para que el animal est√© cubierto la √©poca de mayor riesgo, y la segunda en los meses de septiembre/octubre para volver a activar el sistema inmune en caso de haberse contra√≠do la enfermedad. En las zonas de prevalencia mayor al 20%, al ser la duraci√≥n del tratamiento 4 meses, habr√° que hacerlo 3 veces, que ser√≠a de la misma forma que en el otro caso pero intercalando en los meses de enero/febrero otro tratamiento. El tratamiento es efectivo a partir del quinto d√≠a de administraci√≥n, es apto para cachorros, para animales sanos y enfermos y tambi√©n en perras gestantes, a diferencia de la aplicaci√≥n de la vacuna Canileish. Dentro de una valoraci√≥n econ√≥mica, la vacuna tiene menor coste para perros de tama√Īo mediano a grande, con un peso de m√°s de 20 kilos, mientras Leisguard es m√°s econ√≥mico en perros de menos de 20 kilos de peso. Como efectos secundarios se dan la pseudo-gestaci√≥n o embarazo psicol√≥gico en las hembras, leche en las mamas, aunque los porcentajes son muy bajos.

El descubrimiento del uso de la domperidona para prevenir o ayudar a tratar la leishmaniosis canina es m√©rito de Pablo G√≥mez Ochoa, Doctor en Veterinaria por la Universidad de Zaragoza, departamento de patolog√≠a animal, y que siendo estudiante descubri√≥ de forma casual que su perra Molly, enferma de leishmania mejor√≥ cl√≠nicamente tras dar a luz. Se doctor√≥ con su tesis del a√Īo 2004 ‘Estudio de un nuevo tratamiento de la leishmaniosis canina. Valoraci√≥n del efecto inmunomodulador de la domperidona.‘ que fue la base para que haya un producto como Leisguard en el mercado.

Ninguno de los dos productos para combatir la Leishmania es completamente infalible en su efectividad, no hay una soluci√≥n 100% efectiva que haga invulnerable al perro contra el fleb√≥tomo, ni la vacuna Canileish ni el jarabe Leisguard eximen del uso de repelentes de mosquitos, pipetas y collares antiparasitarios. Se deben usar todas las medidas de prudencia para evitar las picaduras del fleb√≥tomo, estar alerta tanto respecto a las condiciones medioambientales, como a las protecciones antiparasitarias, renov√°ndolas antes de la caducidad prometida por el fabricante, sin fiar todo a un slogan comercial que asegure “olvidarse del fleb√≥tomo”.

Fuentes:

РArtículo sobre la Leismania en Wikipedia.
РLa Leishmania y el flebótomo, en Portal Veterinaria Argos.
– Tratamiento de la leishmaniosis canina, en Portal Veterinaria Argos.
Foyel, leishmaniasis o leishmaniosis canina.
РMétodos diagnósticos de Leishmania en Scalibor.
– Vacuna para la Leishmaniasis visceral desarrollada por el IRD.
РExplicación muy completa en Esteve veterinaria, dentro de su sitio dedicado al programa de prevención Leispro.

Artículo técnicos, con amplia terminología científica:

Jordi Cairó Vilagran, Leishmaniosis canina.
PNAS.org, Leishmania disease development depends on the presence of apoptotic promastigotes in the virulent inoculum.
Canine vector-borne diseases in Brazil.
– Ferroglio E, Maroli M, Gastaldo S, Mignone W, Rossi L. Canine leishmaniasis, Italy. 2005.
РTesis doctoral Estudio de un nuevo tratamiento de la leishmaniosis canina. Valoración del efecto inmunomodulador de la domperidona. en formato pdf en la web de la Universidad de Zaragoza.

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